هموفیلی یک اختلال خونریزی دهنده است که در آن خون به طور طبیعی قادر به لخته شدن نیست و منجر به خونریزی غیرطبیعی، خود به خود یا بیش از حد می شود.هموفیلی دو نوع رایج هموفیلی A و هموفیلی B دارد.
اطلاعات کلی درباره هموفیلی
هموفیلی یک اختلال خونریزی ارثی دهنده است که باعث خونریزی غیرطبیعی یا شدید و ضعف درلخته شدن خون می شود.
هموفیلی A و B در یک الگوی ژنتیکی مغلوب مرتبط با X به ارث برده می شوند، بنابراین مردان معمولاً به هموفیلی مبتلا می شوند در حالی که زنان معمولاً ناقل این بیماری هستند.
هموفیلی A به دلیل کمبود فاکتورهشت (یا عامل انعقادی هشت) ایجاد می شود، در حالی که هموفیلی B (که بیماری کریسمس نیز نامیده می شود) ناشی از کمبود فاکتور ۹ است.
شدت هموفیلی در بین افراد مبتلا متفاوت است. علائم هموفیلی شامل خونریزی بیش از حد از هر نقطه در بدن است. آسیب طولانی مدت به مفاصل ناشی از خونریزی های مکرر مشخصه این اختلال است. درمان های ژن درمانی منبع تحقیقات فعال هستند و نویدبخش آینده هستند.
تفاوت بین هموفیلی A و B و C چیست؟
هموفیلی بیشتر از اینکه یک بیماری باشد، بلکه گروهی از اختلالات خونریزی دهنده ارثی است که باعث خونریزی غیرطبیعی یا شدید و ضعف در لخته شدن خون می شود. این اصطلاح بیشتر برای اشاره به دو بیماری خاص به نام های هموفیلی A و هموفیلی B استفاده می شود که موضوعات اصلی این مقاله خواهد بود.
هموفیلی A و B با ژن خاصی که جهش یافته و فاکتور لخته شدن معیوب (پروتئین) را در هر بیماری کد می کند، متمایز می شوند. به ندرت، هموفیلی C (کمبود فاکتور یازدهم) مشاهده می شود، اما تأثیر آن بر لخته شدن بسیار کمتر از A یا B است.
هموفیلی A و B در یک الگوی ژنتیکی مغلوب وابسته به X به ارث می رسد و بنابراین در مردان بسیار شایع تر است. این الگوی توارث به این معنی است که یک ژن معین در کروموزوم X تنها زمانی خود را بیان می کند که هیچ ژن طبیعی وجود نداشته باشد.
به عنوان مثال، یک پسر فقط یک کروموزوم X دارد، بنابراین پسر مبتلا به هموفیلی دارای ژن معیوب در تنها کروموزوم X خود است (و بنابراین گفته می شود برای هموفیلی همی زیگوت است). هموفیلی شایع ترین بیماری ژنتیکی مرتبط با کروموزوم X است.
اگر چه بسیار نادرتر است، اما یک دختر نیز می تواند هموفیلی داشته باشد، اما باید ژن معیوب را در هر دو کروموزوم X خود داشته باشد یا یک ژن هموفیلی به اضافه یک نسخه از دست رفته یا معیوب از کروموزوم X دوم داشته باشد که باید حامل ژن های طبیعی باشد.
اگر دختری یک نسخه از ژن معیوب را در یکی از کروموزوم های X و یک کروموزوم X دوم طبیعی داشته باشد، هموفیلی ندارد اما گفته می شود که برای هموفیلی ناقل است (هتروزیگوت است). فرزندان پسر او ۵۰ درصد شانس به ارث بردن ژن X جهش یافته را دارند و بنابراین ۵۰ درصد احتمال دارد که هموفیلی را از مادر ناقل خود به ارث ببرند.
هموفیلی A در حدود ۱ مورد از هر ۵۰۰۰ تولد مَرد رخ می دهد. هموفیلی A و B در همه گروه های نژادی رخ می دهد. هموفیلی A حدود چهار برابر شایع تر از B است. هموفیلی B در حدود ۱ مورد از ۲۰ تا ۳۰۰۰۰ تولد مَرد رخ می دهد.
هموفیلی را بیماری سلطنتی می نامند زیرا ملکه ویکتوریا، ملکه انگلستان از سال ۱۸۳۷ تا ۱۹۰۱، ناقل آن بود. دختران او ژن جهش یافته را به اعضای خانواده سلطنتی آلمان، اسپانیا و روسیه منتقل کردند. الکساندرا، نوه ملکه ویکتوریا، که در اوایل قرن بیستم با ازدواج با تزار نیکلاس دوم، تزارینا روسیه شد، حامل بود. پسر آنها، تزارویچ الکسی، از هموفیلی رنج می برد.
چه چیزی باعث هموفیلی A می شود؟
همانطور که در بالا ذکر شد، هموفیلی توسط یک جهش ژنتیکی ایجاد می شود. جهش‌ها شامل ژن‌هایی هستند که پروتئین‌هایی را که در فرآیند لخته شدن خون ضروری هستند کد می‌کنند. علائم خونریزی به دلیل اختلال در لخته شدن خون ایجاد می شود.
فرآیند لخته شدن خون شامل یک سری مکانیسم های پیچیده شامل ۱۳ پروتئین مختلف است که به طور کلاسیک فاکتورهای I تا XIII نامیده می شوند و با اعداد رومی نوشته می شوند.
اگر پوشش رگ‌های خونی آسیب ببیند، پلاکت‌ها به ناحیه آسیب‌دیده وارد می‌شوند تا یک پلاگ اولیه را تشکیل دهند. این پلاکت‌های فعال شده مواد شیمیایی ای آزاد می‌کنند که آبشار لخته شدن را شروع می‌کنند و مجموعه‌ای از ۱۳ پروتئین معروف به فاکتورهای لخته‌کننده را فعال می‌کنند.
در نهایت، فیبرین تشکیل می‌شود، پروتئینی که با خود پیوند متقابل برقرار می‌کند و شبکه‌ای را تشکیل می‌دهد که لخته خون نهایی را می‌سازد. پروتئین درگیر با هموفیلی A فاکتور VIII (عامل ۸) و با هموفیلی B فاکتور IX (عامل ۹) است.
هموفیلی A در اثر جهش در ژن فاکتور ۸ ایجاد می شود، بنابراین این فاکتور لخته کننده کمبود دارد. هموفیلی B (که بیماری کریسمس نیز نامیده می شود) ناشی از کمبود فاکتور IX به دلیل جهش در ژن مربوطه است.
بیماری به نام هموفیلی C شامل کمبود فاکتور انعقادی XI است. این وضعیت بسیار نادرتر از هموفیلی A و B است و معمولاً منجر به علائم خفیف می شود. همچنین این بیماری به صورت وابسته به X به ارث نمی رسد و افراد هر دو جنس را تحت تاثیر قرار می دهد.
هموفیلی A شایع تر از هموفیلی B است. حدود ۸۰ درصد افراد مبتلا به هموفیلی به هموفیلی A مبتلا هستند. هموفیلی B در حدود ۱ نفر از هر ۲۰,۰۰۰ تا ۳۰,۰۰۰ نفر رخ می دهد. زیرگروهی از مبتلایان به هموفیلی B دارای فنوتیپ لیدن هستند که با هموفیلی شدید در دوران کودکی مشخص می شود که در دوران بلوغ بهبود می یابد.
علائم هموفیلی A و B چیست؟
هموفیلی بسته به نوع خاص جهش (نقص ژنتیکی) می تواند از نظر شدت متفاوت باشد. درجه علائم به سطوح عامل لخته شدن آسیب دیده بستگی دارد. بیماری شدید به عنوان فعالیت عامل کمتر از ۱ ٪ تعریف می شود ، فعالیت عامل ۱ ٪ تا ۵ ٪ بیماری متوسط است و فعالیت عامل بیش از ۵ ٪ یک بیماری خفیف است. میزان خونریزی به شدت (مقدار فعالیت فاکتور) بستگی دارد و برای هموفیلی A و B مشابه است.
با هموفیلی شدید (A یا B) ، خونریزی از سنین پایین شروع می شود و ممکن است به طور خود به خود رخ دهد. کسانی که هموفیلی خفیف دارند ممکن است در پاسخ به آسیب معمولی یا آسیب شدید, خونریزی کنند.
ناقلان زن هموفیلی دارای درجه های متغیر فعالیت فاکتور هستند ؛ برخی ممکن است سطح تقریبا طبیعی داشته باشند و هیچ گونه تمایل به خونریزی نشان ندهند ، در حالی که برخی ممکن است کمتر از ۵۰ ٪ کاهش پیش بینی شده, خونریزی داشته باشند و ممکن است بیشتر از زنان غیر حامل خونریزی کنند.
در هموفیلی شدید ، دوره های خونریزی معمولا در ۲ سال اول زندگی شروع می شود. خونریزی شدید بعد از ختنه شدن در مردان گاهی اولین نشانه این بیماری است. علائم ممکن است بعدا در افراد مبتلا به بیماری متوسط یا خفیف ایجاد شود. خونریزی هموفیلی می تواند در هر نقطه از بدن رخ دهد. مکان های رایج خونریزی مفاصل ، عضلات و دستگاه گوارش هستند.
مکان های خاص و انواع خونریزی عبارتند از:
- همارتروز (خونریزی در مفاصل) مشخصه هموفیلی است. زانو و مچ پا اغلب تحت تاثیر قرار می گیرند. خونریزی باعث کشیدگی فضاهای مفصلی ، درد قابل توجه و با گذشت زمان می شود. با گذشت زمان ، تخریب مفصل رخ می دهد و ممکن است جراحی های تعویض مفصل مورد نیاز باشد.
- خونریزی به عضلات ممکن است با تشکیل هماتوم (سندرم کمپارتمان) رخ دهد.
- خونریزی از دهان یا خونریزی بینی ممکن است رخ دهد. خونریزی بعد از عمل دندانپزشکی رایج است و ممکن است در کودکان کوچک هنگام رویش دندان های جدید ، خون از لثه ها خارج شود.
- خونریزی از دستگاه گوارش می تواند منجر به وجود خون در مدفوع شود.
- خونریزی از دستگاه ادراری می تواند منجر به خون در ادرار (هماتوری یا هماچوری) شود.
- خونریزی داخل جمجمه (خونریزی به مغز یا جمجمه) می تواند منجر به علائم مانند تهوع ، استفراغ و یا خستگی شود و می تواند منجر به مرگ شود.
- افزایش خونریزی پس از جراحی یا آسیب, یکی از مشخصه های هموفیلی است.
هموفیلی A و B چگونه تشخیص داده می شود ؟
اکثر بیماران مبتلا به هموفیلی سابقه خانوادگی شناخته شده ای از این بیماری دارند. با این حال ، حدود یک سوم موارد در غیاب سابقه خانوادگی شناخته شده رخ می دهد. بیشتر این موارد بدون سابقه خانوادگی به دلیل جهش خود به خود در ژن آسیب دیده ایجاد می شود. موارد دیگر ممکن است به دلیل عبور ژن آسیب دیده از یک خط طولانی از حامل های زَن باشد.
اگر سابقه خانوادگی شناخته شده ای از هموفیلی وجود نداشته باشد ، اگر فردی دچار دوره های خونریزی غیر طبیعی باشد, یک سری آزمایش خون می تواند مشخص کند که کدام قسمت یا عامل پروتئین مکانیسم لخته شدن خون, معیوب است.
تعداد پلاکت (یک ذره خون ضروری برای فرآیند لخته شدن) و آزمایش زمان خونریزی باید اندازه گیری شود و همچنین دو شاخص لخته شدن خون ، زمان پروترومبین (PT) و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT).
تعداد پلاکت های طبیعی ، pt طبیعی و aPTT طولانی مدت از ویژگی های هموفیلی A و هموفیلی B است. بنابراین می توان آزمایش های خاص برای عوامل لخته شدن خون را برای اندازه گیری سطح فاکتور VII یا فاکتور IX انجام داد و تشخیص را تأیید کرد.
آزمایش ژنتیکی برای شناسایی و مشخص کردن جهش های خاص مسئول هموفیلی نیز در آزمایشگاه های تخصصی در دسترس است.
آیا می توان فهمید که ناقل هموفیلی هستید؟
از آنجایی که مردان دارای جهش ژنتیکی به هموفیلی مبتلا خواهند شد ، مردی که این بیماری را ندارد نمی تواند حامل این بیماری باشد. زنی که یک فرزند پسر با هموفیلی شناخته شده دارد ، حامل اجباری نامیده می شود و نیازی به آزمایش برای تعیین اینکه او حامل هموفیلی است ، نیست.
زنانی که وضعیت ناقل بودن آنها ناشناخته است می توانند با آزمایش عوامل لخته شدن یا با روش هایی برای مشخص کردن جهش در DNA ارزیابی شوند. روش های غربالگری DNA به طور کلی قابل اعتماد ترین هستند.
تشخیص قبل از زایمان نیز با آزمایش های مبتنی بر DNA انجام شده بر روی نمونه ای که از طریق آمنیوسنتز یا نمونه گیری ویلوس کوریونی به دست آمده است ، امکان پذیر است. اکثر افراد توسط مشاورانی که در بیماری های مرتبط با ژنتیک تخصص دارند دیده و آزمایش می شوند.
درمان هموفیلی چیست؟
درمان اصلی جایگزینی فاکتورهای انعقاد خون است. کنسانتره های فاکتور انعقادی می تواند از خون اهدا کننده انسان تصفیه شود یا در آزمایشگاه با استفاده از روش هایی که از خون اهدا کننده استفاده نمی کنند ، ساخته شود.
این نوع درمان به عنوان درمان جایگزین شناخته می شود. درمان جایگزینی فاکتور انعقادی با تزریق کنسانتره فاکتور انعقادی در ورید انجام می‌شود، دقیقاً مانند تزریق خون. این نوع درمان را می توان با آموزش و آموزش مناسب در خانه انجام داد.
بسته به شدت بیماری ، درمان جایگزین برای عامل لخته شدن ناقص ممکن است بر اساس نیاز (به نام درمان تقاضا) یا به طور منظم برای جلوگیری از خونریزی (معروف به درمان پیشگیرانه) انجام شود.
افرادی که موارد خفیف هموفیلی A دارند ، گاهی اوقات با داروی دسموپرسین ، که به عنوان DDAVP نیز شناخته می شود ، درمان می شوند. این دارو باعث آزاد شدن مواد از پلاکت ها می شود که به تشکیل پلاک پلاکت کمک می کند. این دارو یا به آرامی از طریق تزریق وریدی یا گاهی اوقات به شکل اسپری بینی تجویز می شود.
مسکن ها ممکن است برای تسکین علائم تجویز شوند ، اما مسکن های غیر از آسپرین یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (مانند ناپروکسن و ایبوپروفن) باید استفاده شوند ، زیرا این نوع داروها توانایی لخته شدن خون را بیشتر مهار می کنند. استامینوفن (تایلنول و دیگران) اغلب برای تسکین درد داده می شود.
مهار کننده ها
یکی از عوارض عمده درمان ، ایجاد به اصطلاح مهار کننده های عوامل لخته شدن است. مهار کننده ها (آنتی بادی ها) به این دلیل تولید می شوند که بدن عامل مورد استفاده برای درمان بیماران را برای کاهش یا جلوگیری از خونریزی به عنوان خارجی می بیند و پاسخ ایمنی را در بیمار برای از بین بردن مواد خارجی (عامل VIII یا عامل IX) فعال می کند.
مهارکننده های فاکتور VIII شایع ترین هستند و در حدود یک سوم افراد مبتلا به هموفیلی A شدید و حدود ۱ نفر از هر ۵۰ نفر مبتلا به هموفیلی A خفیف یا متوسط رخ می دهد.
آنها معمولاً در دوران کودکی در افراد مبتلا به هموفیلی A شدید ایجاد می شوند و بعداً در زندگی در موارد خفیف تر مهارکننده ها هم کنسانتره های جایگزین فاکتور هشت و هم هر فاکتور هشت موجود در بدن را از بین می برند.
این یک عارضه جدی درمان است زیرا کنسانتره های فاکتور دیگر در درمان این بیماری موثر نیستند. عمل بازدارنده ها برای از بین بردن کنسانتره فاکتور ۸ درجات مختلفی از شدت را در بین افراد نشان می دهد و حتی می تواند در طول زمان در یک فرد متفاوت باشد.
در حدود دو سوم موارد، مهارکننده ها به خودی خود یا با درمان شناخته شده به عنوان درمان تحمل ایمنی (ITT) یا القای تحمل ایمنی (ITI) ناپدید می شوند. در موارد هموفیلی شدید A با تداوم مهارکننده ها، سایر کنسانتره های فاکتور مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa برای کمک به کنترل خونریزی تجویز می شود.
ایجاد مهارکننده‌های فاکتور IX بسیار کمتر رایج است و در حدود ۱ درصد از مبتلایان به هموفیلی B رخ می‌دهد. با این حال، این موارد می‌توانند باعث واکنش آلرژیک بسیار جدی در هنگام تجویز کنسانتره فاکتور IX شوند. درمان تحمل ایمنی برای از بین بردن مهارکننده ها نسبت به هموفیلی A موفقیت آمیزتر است.
عفونت ها
عفونت های منتقل شده از طریقتزریق خون، مانند ایدز (HIV)و هپاتیت B و C، از عوارض عمده درمان هموفیلی در طول دهه ۱۹۸۰ بودند. این عفونت ها از طریق کنسانتره فاکتور و سایر فرآورده های خونی که برای درمان هموفیلی استفاده می شد، منتقل می شد.
استفاده از استخرهای بزرگ اهداکننده خون برای تهیه کنسانتره فاکتورها و فقدان آزمایش‌های خاص برای عوامل عفونی، هر دو به آلودگی فرآورده‌های خونی مورد استفاده برای درمان هموفیلی کمک کردند.
تا سال ۱۹۸۵، حدود ۹۰ درصد از افراد مبتلا به هموفیلی شدید به ایدز (HIV) آلوده بودند و حدود نیمی از افراد مبتلا به هموفیلی HIV مثبت بودند. امروزه، اقدامات غربالگری و تولید بهبود یافته از جمله تکنیک های حذف ویروس و همچنین توسعه عوامل نوترکیب اساساً این عارضه غم انگیز درمان را از بین برده است.
آیا می توان از هموفیلی پیشگیری کرد؟
هموفیلی یک بیماری ژنتیکی (ارثی) است و قابل پیشگیری نیست. مشاوره ژنتیک، شناسایی ناقلین از طریق آزمایش ژنتیک مولکولی، و تشخیص قبل از تولد برای کمک به افراد در درک خطر تولد یک کودک مبتلا به هموفیلی در دسترس است.
امید به زندگی در هموفیلی چقدر است؟
قبل از تولید کنسانتره فاکتورها، افراد مبتلا به هموفیلی به طور قابل توجهی کاهش امید به زندگی داشتند. امید به زندگی قبل از دهه ۱۹۶۰ برای مبتلایان به هموفیلی شدید به ۱۱ سال محدود بود. در حال حاضر، میزان مرگ و می برای مردان مبتلا به هموفیلی دو برابر مردان سالم است.
همانطور که قبلا ذکر شد، افزایش عفونت های HIV و هپاتیت مرتبط با درمان در طول دهه ۱۹۸۰ منجر به افزایش مشابه در نرخ مرگ و میر شد.
در حال حاضر، درمان سریع و کافی می تواند تا حد زیادی خطر دوره های خونریزی تهدید کننده زندگی و شدت آسیب طولانی مدت به مفاصل را کاهش دادخ، اما زوال مفصل همچنان یکی از عوارض مزمن هموفیلی است.
درمان های احتمالی در آینده برای هموفیلی چیست؟
آزمایش‌ها و مطالعات متعددی برای بررسی امکان استفاده از ژن درمانی برای جایگزینی ژن‌های معیوب در هموفیلی در حال انجام است. تا به امروز، تولید پایدار فاکتورهای انعقادی ناقص در انسان به دست نیامده است، اما این حوزه تحقیقات فعالی است که نویدبخش آینده است.
